转化医学研究院吕志民团队Molecular Cell发文揭示肿瘤细胞“忍饥耐饿”新机制
肿瘤细胞由于快速增殖，时常处于葡萄糖供给不足的“饥饿”状态，需要“开源”利用细胞内的其他储能物质以维持其快速增殖的需求。
脂滴（lipid droplet，LD）是细胞内脂肪储存的主要场所。当葡萄糖充足时，脂肪酸合成旺盛，细胞会将多余的脂肪酸与甘油合成甘油三酯（TG），储藏于脂滴中；当葡萄糖不足时，细胞会利用脂类水解酶或通过自噬途径，分解甘油三酯，进而将脂肪酸输送到线粒体中，通过脂肪酸氧化（beta oxidation）提供能量。和正常细胞相比较，肿瘤细胞持续地合成和摄取大量脂质，并将多余的脂质储存于脂滴以备“饥饿”状态下提供能量。因此，肿瘤细胞有其独特的脂质合成、储存及利用的自我调控能力。
2020年，吕志民团队在Nature（2020, PMID: 32322062）发文，首次报道了肿瘤细胞脂质感应异常及脂质合成持续激活的重要机制。肿瘤细胞独特的信号通路使得糖异生途径代谢酶PCK1具有了新的非代谢酶功能，从而促进SREBP信号通路的激活及肿瘤细胞的脂质合成，以增强脂滴的形成。然而，肿瘤细胞如何在“饥饿”状态下启动脂滴的脂解仍不清楚。
2021年6月1日，浙565net必赢最新版首页官网转化医学研究院吕志民教授、浙565net必赢最新版首页官网口腔565net必赢最新版首页官网陈谦明教授与四川大学华西口腔565net必赢最新版首页官网刘锐研究员（共同通讯作者）合作在Molecular Cell 上在线发表了题为Choline Kinase Alpha 2 Acts as a Protein Kinase to Promote Lipolysis of Lipid Droplets的文章。
胆碱激酶α2（Choline Kinase α, CHKα2）的经典功能是参与卵磷脂合成的第一步，将胆碱（choline）磷酸化为磷酸胆碱（phospho-choline）用于细胞的膜结构的形成。该项研究发现了CHKα2 的全新功能，即在能量不足时，诱发脂滴降解。
肿瘤细胞能量缺乏时，被AMPK磷酸化和KAT5乙酰化的CHKα2能由细胞浆转位到脂滴表面，同时发挥了蛋白激酶功能，磷酸化脂滴表面蛋白PLIN2/3，从而促进PLIN2/3被分子伴侣HSC70识别，使得PLIN2/3通过自噬途径被降解。失去PLIN2/3蛋白包被的脂滴暴露出内部的脂类分子，被脂类水解酶和自噬体降解，从而促进肿瘤发生发展。
本研究报道了一条新型的细胞响应能量应激，调控脂类代谢的信号路径，并阐释了CHKα2的代谢激酶与蛋白质激酶功能转换的分子机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点，而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重要的指导意义。
肿瘤的大量基因突变及特有的微环境，往往导致代谢酶原有的功能改变并赋予其新的非代谢酶功能。该研究是吕志民团队继发现糖代谢酶PKM2（Cell，2012, PMID: 22901803; Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223）、PGK1（Molecular Cell，2016, 2017, 2019, PMID: 26942675 , 28238651, 31492635）、KHK-A（Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854; Science Advances, 2019, PMID: 31032410）、PCK1（Nature, 2020, PMID: 32322062）的蛋白激酶活性在肿瘤发生中扮演重要作用之后，发现的第五个具有蛋白激酶活性的代谢酶。这些研究，改变了业界对肿瘤代谢的传统认知，为肿瘤代谢领域的研究做出了突出贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.05.005
