科研进展

2020年1月10日，中共中央、国务院在北京隆重举行国家科学技术奖励大会。此次奖励大会上， 浙大二院"白内障精准防治关键技术及策略的创新和应用"荣获 国家科学技术进步奖二等奖。

项目名称：科学技术进步二等奖——白内障精准防治关键技术及策略的创新和应用

完成人：姚克、申屠形超、闫永彬、徐雯、汤霞靖、朱亚楠、俞一波、王玮、傅秋黎、陈祥军

完成单位：浙565net必赢最新版首页官网附属第二医院，清华大学

项目简介：经过11年的潜心研究，全面系统地揭示了白内障重要发病机制，首创体外人类克隆晶状体，成功合成并筛选出有效防治药物新分子实体；创新精准屈光性白内障手术技术，实现我国在世界白内障手术技术发展上的“领跑”地位；研发手术设备耗材，创新白内障精准防治中国模式，取得重大社会和经济效益。

白内障是首位致盲疾病，目前我国白内障患者总数高达1.12亿，若进展为硬核或乳白核等复杂性白内障，患者将面临极高的致盲风险。2008年，我国急需手术的白内障患者有近2000万，但当年全国手术量仅为88.7万。两者相除意味着什么？接受到手术治疗的白内障患者只占4.4%！

这个百分比，浙大二院眼科中心主任姚克带领团队盯了十几年、追了十几年。针对白内障发病机制不明、复杂白内障缺乏有效治疗手段以及国内外精准白内障防治水平差距悬殊三大难题，项目组历经11年的攻关取得重大成果，实现了我国白内障防治水平全面提高。

揭示致病机制

开拓白内障防治新手段

我国步入老龄化，白内障患者加速增多，远超每年的手术增量。矛盾日益激化，怎么办？项目组从基础研究入手，通过全面系统揭示白内障重要发病机制，找到了白内障药物防治突破口。点点眼药水就可以治愈白内障，从原本的“不可想象”变成“渐露曙光”。

为什么会得白内障？团队顺藤摸瓜，一步步解开谜团。

随着新技术的更迭，项目组先后运用候选基因筛查法、连锁分析、基因芯片、外显子测序等科研策略，成功鉴定并在全球首次报道先天性白内障新突变位点24个，占目前所有先天性白内障新突变的1/30，拓宽了现有的先天性白内障突变谱。

在此基础上，项目组进一步选取了58个遗传突变进行致病分子机制研究，发现 晶状体蛋白错误聚集和折叠是导致先天性白内障的关键机制，而蛋白质聚集又与晶状体内一种叫做 羊毛甾醇的物质相关——当羊毛甾醇合成受阻，晶状体内的蛋白就会发生异常聚集。

羊毛甾醇可有效逆转晶状体蛋白聚集，但这种化合物参与胆固醇合成代谢，且脂溶性活性低，无法成药，必须研制替代物。功夫不负有心人，项目组以羊毛甾醇为先导化合物，对多个官能团进行化学修饰，合成了 34 个新分子实体。

哪一个是最优解？试过才知道！ 为进一步评估新分子实体对人类白内障治疗作用，项目组发明“荷包蛋”法，即通过人尿液细胞来源iPSC体外诱导成具有和人类晶状体类似结构和光学特性的再生晶状体。“这是迄今为止世界上最完善的再生晶状体诱导方法。”世界著名晶状体及白内障研究权威John Hopkins医院的Riazuddin教授和NIH的Fielding教授高度评价。

体外“荷包蛋法”诱导iPSC成再生晶体

基于这个研究平台，团队对合成的34个新分子实体进行实验评估，筛选出5种分子化合物，可有效逆转白内障相关蛋白聚集。其中C35的药效更是喜人，高于羊毛甾醇100倍，且无生理毒性，成药前景广阔。

姚克教授及其科研团队

 “我们正在开展临床前药效、药理学研究，积极向临床使用推进。”姚克和闫永彬教授的眼神中充满信心。

创新手术技术

从“跟随者”转变成“领跑者”

2008年，发达国家已普及3mm超声乳化手术，但我国11mm大切口手术依然占了一半以上，造成术后散光大，视觉质量差，患者虽然看得见，但无法看得清。与此同时，看书、电脑办公、驾车……“视线清晰”成为现代人日常工作生活的基本需求。

 “飞秒激光辅助白内障手术被称为‘眼科的达芬奇’，是人工智能与激光的强强联手，二者结合代替白内障医师完成撕囊、劈核和矫正等眼部精准操作，具有显著优势。”姚克介绍。

姚克教授正在为病人进行飞秒激光辅助的白内障手术

面对硬得像核桃的白内障，传统手术是用大量超声能量将其震碎，极易损伤角膜内皮细胞。 团队基于飞秒激光高平均功率、高重复频率的特性，在国际上首次将其运用到硬核白内障手术，将角膜内皮损伤率从老手术方法的19.96%降低至7.85%，同时使视力恢复时间从3个月减至1个月。美国白内障及屈光手术学会主席David F. Chang教授在JCRS杂志发表客座述评： “他们做了一项非常优秀的研究，关注到4-5度核白内障这类高风险人群，给我们提供了严谨而有意义的数据！”

就像装在自行车篓里的熟透的柿子很容易被颠破，在对过软的白内障进行撕囊时也极易造成前囊膜破裂。医生在将其粉碎吸出之前，晶状体核就可能因为囊膜破裂坠入玻璃体内，而这种结果一旦发生,患者的视力就会遭到毁灭性损伤。先前国内外术者尝试各种办法，仍有3.85%-28.3%的病人曾面临囊膜撕裂的险境。在飞秒激光精准技术的基础上，团队实现了前囊膜零撕裂，突破了这个困扰业界多年的瓶颈。

除了率先利用先进的飞秒激光设备和技术，团队更引领了这一领域的创新发展：率先关注到术后干眼问题，并提出围手术期干眼防治策略；发现飞秒激光切口易导致更高的术源性角膜散光，并为设备公司开发适合亚洲人眼睛的新型负压PI吸引环以及具有更优化参数与模式的全新软件提供了依据。

研究成果受到国际认可

项目组在该领域取得的系列成果已成为飞秒激光白内障手术技术的发展导向，使我国从“跟跑者”变成“领跑者”。

创新“中国模式”

守护患者“看得清”的权利

姚克与白内障斗争了半辈子，而且越战越勇。“眼睛是精密的器官，没有先进的仪器，就好比战士打仗没有武器。”把时针拨回到1990年，那一年姚克学成归国，并许下三个愿望，其中之一是拥有国际最先进的眼科设备和仪器。随着国家经济水平的提升，浙大二院眼科中心已配备了国际上最先进的设备及耗材。但姚克的心病并未去除：“依靠进口不是长久之计，万一受到制约怎么办？”

不忘初心，他带领团队首创静电层层自组装技术和熔融-冷凝技术，成功制备出4 种可有效减少术后炎症反应及后发障的新型人工晶状体，获得国家发明专利 3 项，另一项已通过 CFDA 注册检验，具有重大临床转化价值。

与此同时，团队和国内主要眼科企业合作，研发超声乳化仪、手术显微镜、人工晶状体和手术器械，打破依赖进口的局面，大幅度降低手术成本，在取得重大社会效益的同时，使企业实现直接经济效益6.36亿元。

身为中华医学会眼科学会主委的姚克还从全局着手，以关键技术为核心、以诊疗规范为标准、以三级辐射反馈网络为架构，创新白内障精准防治中国模式，使我国白内障手术全面转化为日间手术，我国白内障手术也从“复明时代”跨入“精准屈光时代”。

与此同时，通过国内外各级眼科学术大会及培训项目，各级眼科医师29万余人次直接受益。通过建立眼科医师培训基地及基层示范性致盲眼病防治基地，全国1/6的白内障手术医生得到培养。

不仅如此，项目组积极推进白内障精准防治技术向基层下沉。浙大二院眼科中心创建了一个“车轮子上的眼科医院”，它走遍浙江省及西藏、新疆等8个偏远贫困省区，在中西部地区建立9所复明中心，免费实施精准白内障手术1万余例。

成立于1996年的全国首家汽车眼科医院

姚克教授与团队在乡村、边疆实施精准白内障手术

 “为让每个人都有看得见看得清的权利，我们将继续前行！”姚克坚定地说。

文 | 马宇丹

图 | 浙大二院 眼科中心