科研进展

己糖激酶2（Hexokinase 2, HK2）是催化糖酵解途径中的第一步反应的关键代谢酶，将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖，主要定位在线粒体外膜上。HK2在许多肿瘤中都呈现出高表达，在促进Warburg效应产生上起到重要作用。2022年8月24日，浙565net必赢最新版首页官网转化医学研究院/国家基础科学中心吕志民教授团队在Cell Metabolism杂志在线发表了题为Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokinase 2-mediated phosphorylation of IκBα的文章，阐明了HK2作为一个葡萄糖感受器，感应细胞内葡萄糖水平，通过经典与非经典的功能的转换以连接能量代谢与肿瘤免疫，揭示了Warburg效应促进肿瘤免疫逃逸的机制。该研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点，而且对靶向肿瘤代谢和肿瘤免疫的药物研发具有重要的指导意义。

2022年12月19日，浙565net必赢最新版首页官网脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队在Nature Metabolism在线发表文章： “Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity”，该研究揭示小胶质细胞特异高表达的HK2在调控小胶质细胞功能的双重作用，包括通过葡萄糖代谢来调节小胶质细胞的运动和增殖能力以及通过与线粒体外膜结合来调节线粒体活性及免疫反应。此外，研究也发现小胶质细胞中表达的HK2在包括帕金森病、阿尔兹海默病等多种神经系统疾病中都出现异常升高，为靶向小胶质细胞代谢干预神经系统疾病提供了的潜在治疗策略。

2023年3月16 日吕志民团队《Molecular Cell》同期发表评述文章：“HK2: gatekeeping microglial activity by tuning glucose metabolism and mitochondrial functions”

评述阐明：哺乳动物HK有五种亚型：HK1、HK2、HK3、HK4（也称为葡萄糖激酶）和含己糖激酶结构域的蛋白-1（HKDC1）。HK1、HK2和HKDC1位于线粒体外膜（OMM）中，而HK2在肌肉和心脏中表达，并且在许多癌症类型中过度表达。HK不仅控制葡萄糖代谢以满足合成代谢的需要，且在免疫反应等各种细胞活动中发挥重要作用。小胶质细胞是机体主要的常驻免疫细胞，它们分布在整个脑组织中，是大脑生理活动的重要守护者。小胶质细胞的代谢功能障碍与多种人类疾病有关，包括阿尔茨海默病。然而，对HKs在小胶质细胞和大脑疾病中的作用及调节机制仍知之甚少。

高志华团队揭示小胶质细胞特异高表达的HK2在调控小胶质细胞糖酵解及线粒体功能发挥重要作用。评述概括性的描述了该研究通过RNA-seq筛选、原位杂交、蛋白印迹和构建tdTomato 荧光蛋白报告小鼠发现，小胶质细胞特异性高表达HK2。通过构建小胶质细胞HK2敲除的转基因小鼠，提取原代小胶质细胞发现，敲除HK2能显著抑制小胶质细胞的葡萄糖代谢、乳酸及ATP的产生，提示HK2在调控小胶质细胞糖酵解和糖酵解衍生的氧化呼吸方面发挥重要作用。功能性的实验发现，HK2在小胶质细胞的迁移、再生及成熟中发挥重要的生理功能。小鼠缺血模型显示，敲除小胶质细胞HK2基因能够显著抑制缺血区域小胶质细胞的增殖，诱导炎症因子水平升高，增强炎症反应，加剧缺血病程的发生发展。值得注意的是，在LPS处理的小胶质细胞中，HK2的敲除会增加线粒体ROS的产生，降低线粒体内外膜之间的势差。这些研究结果都说明HK2对于线粒体功能的完整性是不可缺少的，线粒体功能的障碍会促进炎症反应的发生。

评述指出：HK2对于需要能量或糖酵解中间产物以合成生物大分子的细胞活动至关重要。HK2有利于维持线粒体膜电化学势差（Δψ），阻止细胞产生过多的ROS及ROS引起的免疫反应。近期吕志民团队研究也报道了，高糖环境使HK2从线粒体上解离，胞浆中的HK2能够磷酸化IB并使其降解，增强NF-B依赖的 PD-L1表达，促进肿瘤免疫逃逸。小鼠的大脑缺血会对线粒体和胞浆定位的HK2产生多重影响，从而影响HK2的糖酵解和非糖酵解功能，这些功能可能直接参与炎症反应的调节。HK2的缺乏对小胶质细胞产生的影响是由于破坏了HK2在糖酵解、线粒体功能和免疫反应中的调节功能，HK2的表达和功能可以调控生理和病理条件细胞的代谢和非代谢功能的动态平衡。因此，深入了解HK2在机体稳态维持和疾病进展中的作用，将有助于揭示细胞代谢和非代谢活动之间的整体调控和相互调节。

《Molecular Cell》评述论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276523001491